美日歐新冠肺炎防治產品審批制度與實踐

  • 2022-01-27 17:27
  • 作者:嚴舒 歐陽昭連
  • 來源:中國食品藥品網

為應對全球蔓延的新冠肺炎疫情,美國、日本、歐盟等典型國家/地區的藥品監督管理部門也先后啟動了與我國相似的針對疫苗、藥品、醫療器械等新冠診斷、預防、治療產品的快速審評對策,以快速提高相關產品的可及性。本文介紹美國、日本、歐盟的相關制度與實際舉措。


美國:緊急使用授權


緊急使用授權程序(Emergency Use Authorization,EUA)是美國應對緊急公共衛生事件,保障醫療對策產品(Medical Countermeasures, MCM)供應的重要措施。EUA指由美國食品藥品管理局(FDA)授權,在緊急狀態下對未獲批準的醫藥產品、以及已批準醫藥產品的未獲批用途進行使用。該制度是美國《生物恐怖防疫計劃法案》的一部分,頒布于 2004年,在2007年、2013年、2016年經歷多次補充完善。醫療對策產品則是指用于恐怖襲擊或事故性的化學、生物、放射或原子能物質(Chemical, Bacteriological, Radiological, or Nuclear, CBRN)泄漏或自然發生的緊急傳染性疾病引起的緊急公共衛生事件的醫療產品,包括生物制品(疫苗、血液制品、抗生素)、藥品(殺菌劑、化學解毒劑、放射治療品)、醫療器械(診斷試劑、個人防護用品)等。


發布EUA的程序涉及5個步驟,一是確定是否進入緊急狀態,由國防部、國土安全部或衛生和福利部(Health and Human Services,HHS)確定;二是HHS宣布進入緊急狀態;三是FDA審評EUA的請求;四是HHS發布(或委托FDA代發)EUA,或拒絕EUA請求;五是HHS終止EUA。


在FDA正式發布EUA前,HHS部長必須聲明存在以下四種形勢之一,作為授權FDA啟動EUA程序的條件:一是國土安全部部長確定存在國內緊急事件或嚴重可能潛在存在國內緊急事件,涉及使用CBRN物質的風險增加;二是國防部部長確定存在軍事緊急事件或極大可能發生軍事緊急事件,涉及美國軍事部隊受到CBRN物質襲擊的風險增加;三是HHS部長確定存在緊急公共衛生事件,或存在緊急公共衛生事件的可能性,將影響國家安全或生活在國外的美國公民的健康與安全,其中涉及一種或多種CBRN物質,或由CBRN物質引發疾病及狀態;四是國土安全部部長根據《公共衛生服務法》(Public Health Service,PHS)第319F-2條確定存在實質性威脅,將嚴重影響國家安全或居住在國外的美國公民的健康和安全。當HHS部長基于以上四種情形之一宣布符合EUA程序條件后,FDA將咨詢準備和響應助理部長(ASPR)、美國國立衛生研究院(NIH)主任和美國疾病預防與控制中心(CDC)主任的意見后,即可授權緊急使用未經批準的產品或已批準的產品的未批用途。


在EUA申請程序中,FDA建議企業在提交的申請材料中應盡量全面總結產品現有科學證據,應包含產品安全性、有效性、風險與收益信息數據,以及已上市可替代產品的信息;同時建議企業或生產商就自己的具有潛在EUA屬性的產品盡早與FDA進行溝通,以提高FDA對其產品的審核效率。由于緊急狀態形勢復雜多變,在正式提交EUA申請前,FDA建議具有潛在EUA屬性產品,尤其是處于研發末期產品的申請企業提早向FDA相應中心預先提交部分產品材料,這一步驟稱為預申請(PRE-EUA)。


FDA批準EUA的總體原則是產品收益高于風險,而不同類型醫療對策產品在EUA申請和審評的具體流程上存在一定差異。以疫苗產品的審評為例,FDA負責生物制品審評的生物學評價及研究中心(CBER)將就企業提交的疫苗數據信息進行審核,綜合考慮疫苗的安全性、有效性、疫苗質量和一致性,并同時通過現場檢查和企業遵守法規制度的既往表現評價疫苗的生產質量管理情況。此外,FDA明確指出,疫苗的安全性與有效性數據至少需要包含一個高質量Ⅲ期臨床試驗的結果數據。


在2020年以前,FDA曾多次發布針對不同突發公共衛生事件的EUA,授權產品以體外診斷試劑授權為主,例如針對埃博拉病毒、寨卡病毒、H1N1流感病毒、H7N9病毒的診斷試劑。


針對此次新冠肺炎疫情,FDA從2020年2月開始發布多個產品的EUA,產品范圍包括疫苗、治療藥品和醫療器械等。在EUA啟動的前三個月,FDA授權的醫療對策產品主要以新冠病毒體外診斷試劑、個人防護用品和呼吸機等醫療器械為主。2020年5月1日,FDA批準了首個新冠肺炎治療性藥物瑞德西韋的緊急使用;同年12月11日,FDA批準了BioNTech-輝瑞疫苗作為首個授權緊急使用的新冠疫苗。


日本:特例承認與優先審評


為應對新冠疫情,日本啟動了兩種針對新冠防治藥械的審批途徑,即特例承認和優先審評。


根據日本《藥品和醫療器械法案》第 14-3 條,當醫療產品符合以下三個條件時可對其進行特例承認,即:緊急情況需要使用未在日本批準的醫療產品用于防止疾病傳播對公眾健康造成損害;這種緊急情況無法通過使用未獲批醫療產品以外的方式有效解決;該醫療產品已在與日本具有同等水平醫療產品監管體系的國家上市,這里的同等水平國家通常指美國、英國、加拿大、德國等。當日本內閣認為醫療產品申請符合以上條件,該申請將被提交日本藥事與食品衛生委員會進行討論,如果討論獲得建議批準的結果,日本厚生勞動省將再討論是否給與該醫療產品特例承認。由于特例承認審批簡化了產品評價程序與數據資料要求,大幅縮短了審批時間,日本在此類產品上市后將繼續要求企業提供產品上市后數據,并對產品的安全性與有效性進行持續監測。


除特例承認以外,日本針對部分新冠急需疫苗、治療性藥品、體外檢測試劑和部分醫療器械采取了優先審評策略。相比于常規審評,該審評途徑對審評時間進行壓縮,該審評途徑通常用于孤兒藥或兒童急需藥品。


截止目前,日本共有4種新冠病毒疫苗和4種新冠肺炎治療藥品通過特例承認獲批在日本上市,另有1種治療藥品通過優先審評上市。


歐盟:滾動審評和加速審評


歐盟國家藥品上市有兩種途徑,即聯盟集中審批途徑和國家審批途徑。在聯盟集中審批途徑中,企業將藥品上市申請提交歐盟藥品管理局(EMA),當EMA做出建議批準的判斷后,由歐盟委員會做出允許產品上市銷售的決定,該決定在所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威等歐洲經濟區國家有效。EMA是負責歐盟疫苗與藥品審批的專業機構,新冠肺炎疫情發生后,EMA通過成立大流行特別工作組,提供快速試驗設計科學建議,啟動疫苗與藥品的滾動審評和加速審批等方式,加快新冠相關醫療產品的上市效率。


滾動審評是EMA在突發公共衛生事件下采取的加快審評的方式之一,藥品監管機構將以滾動的方式早期介入疫苗和藥品的研發階段,周期性對臨床試驗數據進行評估。在常規情況下,所有用于上市申請的產品數據需在審批程序開始時一起提交,而在滾動審評的情況下,EMA在產品研發階段就會任命產品調查專員,并且在試驗數據獲得后盡快對其進行審評。隨著階段性數據的獲得,一個產品的審批過程可包含多個滾動審評周期,每個周期約為兩周時間。直至產品獲得足夠證明安全性與有效性的數據集合,研發企業將正式向 EMA 提出產品上市申請,然后EMA會在滾動審評的基礎上快速做出審批決策。


在突發公共衛生時期,EMA還對新冠相關醫療產品啟動了加速審評程序,該程序可將對公共衛生具有重大意義產品的審評時間從 210 日減少至 150 日內,最大程度加快產品上市,以滿足迫切的公共衛生需求。此外,EMA還對已上市醫療產品擴展新冠治療相關用途,新冠兒童藥品調查計劃等審評程序實施了加速處理。歐盟另一種可以獲得未上市藥品使用的途徑是“藥物同情使用”,該途徑通常在聯盟國家層面進行批準。


歐盟首個獲批附條件上市的新冠治療藥物是來自吉利德的瑞德西韋,獲批時間是2020年7月3日;首個附條件上市的疫苗是來自BioNTech-輝瑞的mRNA疫苗,獲批時間是2020年12月21日。(作者單位:中國醫學科學院醫學信息研究所,本文相關研究獲得北京協和醫學院教育基金會資助)


(責任編輯:陸悅)

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